เริ่มตั้งแต่ถนนสนามไชยถึงแม่น้ำเจ้าพระยาที่ถนนตกกรุงเทพมหานคร เป็นถนนรุ่นแรกที่ใช้เทคนิคการสร้างแบบตะวันตก ปัจจุบันผ่านพื้นที่เขตพระนคร เขตสัมพันธวงศ์ เขตบางรัก เขตสาทร และเขตบางคอแหลม

ถนนเจริญกรุงเป็นถนนที่พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าฯ ให้สร้างขึ้นเมื่อวันที่ 5 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2404 แล้วเสร็จใน พ.ศ. 2407 มีความยาวจากถนนสนามไชยถึงดาวคะนอง 8,575 เมตร การก่อสร้างถนนเจริญกรุงนั้นเนื่องจากในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวมีชาวต่างประเทศเข้ามาอยู่ในกรุงเทพฯ มากขึ้น และมีพวกกงสุลได้เข้าชื่อกันขอให้สร้างถนนสายยาวสำหรับขี่ม้าหรือนั่งรถม้าตากอากาศและอ้างว่า “เข้ามาอยู่ที่กรุงเทพมหานครไม่มีถนนหนทางที่จะขี่รถม้าไปเที่ยว พากันเจ็บไข้เนือง ๆ” จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เจ้าพระยาศรีสุริยวงศ์ (ช่วง บุนนาค ต่อมาคือ สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์) ที่สมุหพระกลาโหมเป็นแม่กอง พระยาอินทราธิบดีสีหราชรองเมือง เป็นนายงาน รับผิดชอบในการก่อสร้างถนนช่วงตั้งแต่คูเมืองชั้นในถึงแม่น้ำเจ้าพระยาที่ตำบลดาวคนอง โดยมีนายเเป็นนายงานเฮนรี อาลบัสเตอร์ (ต้นสกุลเศวตศิลา) เป็นผู้สำรวจแนวถนนและเขียนแผนผังถนน และโปรดเกล้าฯ ให้เจ้าพระยายมราช (ครุฑ) พระยาบรรหารบริรักษ์รับผิดชอบการก่อสร้างถนนเจริญกรุงตอนใน คือช่วงระยะทางตั้งแต่วัดพระเชตุพลวิมลมังคลารามถึงสะพานดำรงสถิต(สะพานเหล็ก) การก่อสร้างถนนเจริญกรุงตอนในนี้เดิมกำหนดให้ตัดตรงจากสะพานดำรงสถิต (สะพานเหล็ก) ถึงกำแพงเมืองด้านถนนสนามไชยแต่พระบาทสมเด็จพระปิ่นเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงทักท้วงว่าการสร้างถนนตรงมาสู่พระบรมมหาราชวังอาจเป็นชัยภูมิให้ข้าศึกใช้ตั้งปืนใหญ่ยิงทำลายกำแพงเมืองได้ จึงต้องเปลี่ยนแนวถนนมาหักมุมเลี้ยวตรงเชิงสะพานดำรงสถิต    เมื่อสร้างถนนเจริญกรุงเสร็จใหม่ ๆ นั้น ยังไม่ได้พระราชทานนาม จึงเรียกกันทั่วไปว่า ถนนใหม่ และชาวยุโรปเรียกว่า นิวโรด (New Road) ต่อมา พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวจึงโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามถนนว่า "ถนนเจริญกรุง" ซึ่งมีความหมายถึงความเจริญรุ่งเรืองของบ้านเมือง เช่นเดียวกับชื่อถนนบำรุงเมืองและถนนเฟื่องนคร ที่โปรดเกล้าฯ ให้สร้างขึ้นในคราวเดียวกัน